中國科學院昆明植物研究所
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中國科學院昆明植物研究所完成虎皮楠生物堿(-)-Daphenylline的催化不對稱全合成

文章來源:植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室  |  發布時間:2024-01-09  |  作者:武秉路  |  瀏覽次數:  |  【打印】 【關閉

 

  近日,中國科學院昆明植物研究所楊玉榮研究員團隊在國際著名期刊《美國化學會志》(J. Am. Chem. Soc.)發表了題為Enantioselective Total Synthesis of (-)-Daphenylline的研究論文,報道了從簡單易得原料出發,只需14步反應即可實現復雜虎皮楠生物堿(-)-Daphenylline不對稱合成路線。

  虎皮楠生物堿(Daphniphyllum alkaloids)由于其高度復雜的化學結構和優良的生物活性(抗腫瘤、抗HIV、抗氧化等),長期吸引合成化學家的研究興趣。上世紀80年代美國化學家Heathcock曾作出過系統性和開創性的合成研究,隨著更多結構新奇的天然產物不斷被發現,近十余年,虎皮楠生物堿受到國內外合成化學家的空前高度關注,涌現出一批優秀的研究成果。值得一提的是,中國全合成化學家,以上海有機所李昂研究員為杰出代表的多個國內研究組均在此領域作出了國際一流的研究工作。

  (-)-Daphenylline是由中國科學院昆明植物研究所郝小江院士團隊2009從長序虎皮楠中分離得到含有迄今為止唯一一個具有苯環6/6/6/5/7/5六環稠合的虎皮楠生物堿,分子中具有氮雜二環[3.3.1]壬烷結構單元,6個手性中心,其中一個是全碳的季碳中心。如何快速構建其骨架并精確控制手性中心,成為了該生物堿全合成工作的主要難點。2013年,中國科學院上海有機化學研究所李昂研究員團隊利用6 電環化為關鍵,首次完成了daphenylline的全合成。隨后,該明星分子陸續被Fukuyama、翟宏斌、邱發洋、陸海華四個國內外研究組報道過全合成,李昂和邱發洋兩個研究組更是運用不同策略兩度報道該天然產物全合成。

  基于近年來在運用銥催化不對稱烯丙基化反應進行復雜天然產物全合成研究興趣(J. Am. Chem. Soc. 2021, 20622; J. Am. Chem. Soc. 2017, 3364; J. Am. Chem. Soc. 2016, 2560; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 4044),楊玉榮研究員團隊以廉價易得的乙烯基苯甲醇作為起始原料,創造性地運用Carreira銥胺雙元催化不對稱烯丙基化快速構建連續兩個叔碳手性中心,隨后運用Wickens的光催化烯烴的自由基氫羧化反應、銅催化羰基胺化關鍵反應,6步快速合成橋頭烯丙基胺中間體。該橋頭烯丙基胺與炔酸縮合生成的酰胺在巧妙運用鈀催化的還原Heck反應,或者Krische的銠催化還原1,6-炔環化反應后高效構建起復雜四環結構,立體專一性控制其季碳手性中心。隨后,通過一鍋三反應,迅速實現分子內傅克?;磻?/span>羧酸前體的合成,經過分子內傅克?;?/span>得到五環骨架;再次利用Wickens的光催化烯烴轉化成羧酸和分子內傅克?;磻?/span>,構建環化合物,最后經過一鍋徹底還原反應,簡潔高效完成(-)-daphenylline的不對稱合成。該工作體現了作者在天然產物合成的創新思維,研究中所發展的合成策略將為更多的復雜天然產物合成研究奠定基礎。

 

虎皮楠生物堿(-)-Daphenylline的關鍵合成策略

  中國科學院昆明植物研究所博士研究生武秉路、姚建能博士為該論文的共同第一作者,楊玉榮研究員為本文的唯一通訊作者,研究得到國家自然科學基金區域創新發展聯合基金重點項目(U23A2082)和云南省興滇英才支持計劃云嶺學者人才專項的資助。

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(責任編輯:李雪)

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