中國科學院昆明植物研究所
97人人添人人澡人人澡人人澡|午夜精品电影高清完整版|久久丁香五月天国产蜜月|女同久久精品国产99国
location
當前位置:首頁 > 新聞動態 > 頭條新聞
left
新聞動態
頭條新聞

昆明植物所通過多學科交叉研究從五味子科新資源植物內生真菌中發現強效降膽固醇的天然HMGCR降解劑

文章來源:植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室  |  發布時間:2023-12-28  |  作者:粟孝政  |  瀏覽次數:  |  【打印】 【關閉

 

  中國科學院昆明植物研究所重要類群植物化學及功能研究專題組長期致力于針對兩大藥用類群植物五味子科Schisandraceae和香茶菜屬植物Isodon)化學成分結構與功能研究,并于2012年開始了對香茶菜屬植物內生真菌次生代謝產物研究,從中發現了系列結構新穎的活性分子,建立了一套基于次生代謝產物特性的多級菌株篩選體系(J. Nat. Prod., 201679, 149–155;Org. Lett., 201921, 771–775;Sci. China Chem., 202063, 1208–1213;J. Org. Chem.202186, 475-483;Fitoterapia, 2022158, 105160;Org. Chem. Front.2023, 10, 2218–2225)?;谇捌?/span>工作,專題組2020年起重點選擇了特殊的五味子科植物大果五味子(Schisandra macrocarpa Q. Lin & Y. M. Shui,開啟了對該科植物內生真菌的相關研究。

  大果五味子是中國科學院昆明植物研究所東亞植物多樣性與生物地理學重點實驗室稅玉民研究員于2011年發表的新種,其野外分布種群數量極少,于2021年被列入《國家重點保護野生植物名錄》。幸運的是,專題組研究所中國西南野生生物種質資源庫蔡杰高級工程師的幫助下獲得了少量大果五味子的植物活體。如何充分利用好這一珍稀的植物資源?這是研究人員所面對的問題;而植物內生真菌所具備的資源獲取優勢與可持續利用特性為這一問題的解決提供了思路。 

  專題組利用多級菌株篩選體系從大果五味子中尋找到一株極具代謝潛力的內生青霉菌Penicillium sp. DG23,分子網絡分析顯示該菌株是結構多樣吲哚雜二萜的代謝寶庫,類化合物由于具備獨特的結構顯著的生物活性一直備受研究者關注。通過系統性的研究,從中共發現了涉及6新穎骨架類型8個吲哚雜二萜schipenindolenes A–H18),其絕對構型綜合運用單晶X-射線衍射分析、量子化學計算和化學半合成等方法最終得以。值得一提的是,由于分離所獲得schipenindolene ASpid A樣品量極少,最終通過美拉德反應(Maillard reaction)從前體7-hydroxypaxilline-13-ene出發,一步實現該化合物的制備,為后續藥理學研究奠定了重要物質基礎,并提示Spid A可能是菌株發酵過程中內部溫度較高引發的非酶促反應所產生的極微量次生代謝產物1。 

 

1 新穎吲哚雜二萜schipenindolenes A–H18)的發現及化合物1的半合成 

  后疫情時代,心血管疾病仍是危害人類生命健康的“頭號殺手”,其發生發展與膽固醇水平密切相關。他汀類藥物是臨床降脂治療心腦血管的“基石”,其通過抑制膽固醇合成的關鍵限速酶HMGCR,實現降膽固醇的療效。昆明植物所江世友研究員前期的研究揭示了他汀耐藥和反彈的機制,發現其會引起HMGCR蛋白數十倍的增加,并提出了HMGCR降解劑的降膽固醇新理念,研發了首個HMGCR降解劑(Nat. Commun. 20189, 5138;Hepatology 202276, 1466–1481)。 

  受他汀類藥物源于微生物天然產物的啟發,專題組與江世友研究員團隊合作發現上述新穎吲哚雜二萜及衍生物具有HMGCR降解活性,其中Spid A活性最強。Spid A降低細胞內膽固醇的活性與他汀類藥物相當,聯用進一步降低膽固醇,說明其具有單用、與他汀聯用增強降膽固醇藥效的潛在應用前景。轉錄組和蛋白組分析發現了Spid A激活內質網相關降解途徑(Endoplasmic reticulum-associated degradation促進HMGCR降解的新機制;同時發現了他汀耐藥和副作用的新機制,即他汀代償性激活膽固醇、脂肪酸合成通路與基因的表達,而Spid A抑制上述效應,說明其具有他汀耐藥和副作用的潛在活性和藥理學優勢(2。 

 

2 Spid A降解HMGCR與降膽固醇的機制 

  研究為HMGCR降解劑候選藥物研發提供了新化合物實體,并為降治療心血管疾病提供了新思路。近日,該研究工作Discovery of Natural Potent HMG-CoA Reductase Degraders for Lowering Cholesterol為題發表在國際著名期刊《德國應用化學》(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202313859。 

  中國科學院昆明植物研究所粟孝政博士研究生(化學工作)、張林飛碩士研究生(藥理學工作)、胡坤副研究員(化學工作)為該論文的共同第一作者。中國科學院昆明植物研究所普諾 白瑪丹增研究員、江世友研究員為共同通訊作者。感謝武漢大學宋保亮院士、上??萍即髮W戚煒教授團隊對該工作的幫助。本研究工作得到了國家杰出青年科學基金、科技部第二次青藏高原綜合科學考察研究項目、NSFC-云南聯合基金重點項目、云南省基礎研究專項重大項目、中國科學院交叉團隊-重點實驗室合作研究專項、云南省科學技術廳公共科技服務平臺專項、云南省基礎研究計劃等項目的聯合資助。 

  文章鏈接

(責任編輯:李雪)

中國科學院昆明植物研究所

版權所有 Copyright © 2002-2025 中國科學院昆明植物研究所,All Rights Reserved 【滇ICP備05000394號
地址:中國云南省昆明市藍黑路132號  郵政編碼:650201    點擊這里聯系我們